בשנים האחרונות, מעכבי נקודת ביקורת חיסונית המכוונים לחלבון מתוכנת מוות תאי-1 (PD-1) והליגנד שלו (PD-L1) הובילו להתקדמות מהפכנית בטיפול בסרטן, המספקים שיפורים פרוגנוסטיים חסרי תקדים לחולי סרטן רבים. . עם זאת, מטופלים רבים עם גידולים ממאירים אינם רגישים או פיתחו עמידות לטיפול ב-PD-1/PD-L1 (להלן: PDx). כדי להתגבר על אתגר זה, חוקרים ורופאים בוחנים ללא הרף אסטרטגיות שילוב טיפוליות חדשות כדי לשפר את התגובה לטיפול ב-PDx בחולים אלו.
מאמר שפורסם לאחרונה ב-Nature Reviews Drug Discovery, תת-סדרה של כתב העת Nature, מסכם את ההתקדמות האחרונה בניסויים הקליניים של PDx, וכן דן במגמות מתפתחות בקביעת קריטריוני הכללה והדרה לניסויים קליניים בחולים עמידים ל-PDx. בנוסף, המאמר מנתח עוד יותר את ההשפעה הפוטנציאלית של מגמות אלו על פנורמה לטיפול בסרטן. בפוסט של היום, צוות התוכן של WuXi AppTec ישתף חלק מהדגשים הללו עם הקוראים.
טיפול ב-PDx הוא טיפול אימונותרפי מהפכני לסרטן המתמקד ב-PD-1 והליגנד שלו PD-L1 -, הממלאים תפקיד מפתח בוויסות המערכת החיסונית. טיפולי PDx מפעילים את המערכת החיסונית כדי להילחם בתאי סרטן על ידי חסימה האינטראקציה בין PD-1 ל-PD-L1. מאז שה-FDA האמריקאי אישר את הטיפול הראשון שלו ב-PDx, פמברוליזומאב, ב-2014, פיתוחם של טיפולים קשורים צמח במהירות, עם מספר רב של טיפולי PDx שאושרו ומגוון האינדיקציות מתרחב לטיפול במגוון רחב של סוגי סרטן, כולל מלנומה, לא- סרטן ריאות תאים קטנים, וסרטן שלפוחית השתן.
למרות שטיפולי PDx השיגו יעילות טיפולית משמעותית בחלק מחולי הסרטן, אחוז ניכר מהחולים עדיין לא מגיבים לטיפולים אלו או מפתחים עמידות אליהם. כדי לטפל בבעיה זו, חוקרים וקלינאים בוחנים באופן פעיל אסטרטגיות טיפול חדשות לשיפור היעילות של טיפולי PDx בקבוצת מטופלים זו. אסטרטגיות חדשות אלו כוללות שילוב של טיפולי PDx עם טיפולים אימונותרפיים אחרים, טיפולים ממוקדים, כימותרפיה או טיפול בקרינה. המטרה היא לגוון גישות טיפוליות כדי להתגבר על עמידות לתרופות ולהשיג תוצאות טובות יותר עבור מטופלים שטיפול ב-PDx בלבד אינו יעיל עבורם.
בנוסף, על מנת להשיג טיפול פרטני יותר, חלק מהחוקרים פועלים לזהות סמנים ביולוגיים שעשויים לחזות את תגובת המטופל לטיפול ב-PDx. המטרה של אסטרטגיה זו היא לייעל את משטרי הטיפול, ובכך לשפר את הישרדות המטופל ואיכות החיים.
סטטוס נוכחי של ניסויים קליניים PD-1/PD-L1
על פי נתונים סטטיסטיים של המכון לחקר הסרטן (CRI), ישנם כיום 6,758 ניסויים קליניים נמשכים הבודקים טיפול PDx אחד או יותר ברחבי העולם. על פי הסטטוס שלהם ב-ClinicalTrials.gov, 3,919 מהניסויים האלה נמשכים.
בסקור נתונים משנים קודמות, מספר המחקרים המשתמשים ב-PDx חווה צמיחה משמעותית מאז 2015 עד 2017 וממשיך לעלות עד 2021. עם זאת, מספר ניסויי ה-PDx החדשים שהחלו בשנה שעברה ירד לראשונה, עם 1,011 ניסויים ב-2022, בהשוואה ל-1,049 בשנת 2021, ירידה של 3.6%. בשנת 2022 חלה ירידה במספר ניסויי ה-PDx בכל השלבים הקליניים, למעט ניסויי שלב 4. ספציפית לסוגי סרטן, מגמת ירידה זו ניכרת בעיקר בכמה אינדיקציות ספציפיות, כגון גידולי נשימה ובית החזה עם ירידה של 16.6%, סרטן הראש והצוואר עם ירידה של 37.4% וסרטני העור עם ירידה של 22.8% . במקביל, מספר הניסויים לגידולים במערכת העיכול וסרטן השד הראה צמיחה, עלייה של 11.8% ו-16.3%, בהתאמה. נתונים אלה מצביעים על כך שהקלט בניסוי PDx משתנה לפי סוג הסרטן ומשקף את הדינמיקה המשתנה של התחום.
בנוסף לשינויים בהתוויות, משתנות גם פרדיגמות ואסטרטגיות טיפול בתחום ה-PDx. שתיים מהמגמות הבולטות יותר הן הבאות:
1. הגדלת תפקידם של נוגדנים דו-ספציפיים באימונו-אונקולוגיה: בעוד נוגדנים חד-שבטיים הם עדיין המעמד הנפוץ ביותר של טיפול ב-PDx, טיפולים חדשניים כגון נוגדנים דו-ספציפיים, תרופות מולקולות קטנות, ואפילו וירוסים ליזוזומים הנושאים רצפים המקודדים ל-PDx, הופיעו גם הם לאחרונה שנים. על פי הניתוח, ניצול הנוגדנים החד שבטיים בניסויים קליניים שהחלו בשנת 2022 קרוב ל-93%, מה שמראה את הדומיננטיות שלהם בטיפול ב-PDx.
עם זאת, ניתוח מפורט של מצב הניסוי מצא כי נעשה שימוש בנוגדנים דו-ספציפיים בשיעורים גבוהים משמעותית בניסויים הקליניים בצנרת מאשר באלו שהושלמו או נמשכים. יחד עם זאת, נוגדנים חד שבטיים מיוצגים בחסר בניסויים קליניים בהכנה. נתונים אלה מצביעים על כך שהמעבר לנוגדנים דו-ספציפיים הוא התפתחות לאחרונה. במחקרים המשתמשים בנוגדנים דו-ספציפיים, הוכח כי CTLA-4 הוא היעד השותף הנפוץ ביותר בשילוב עם PD-1/PD-L1. לעומת זאת, יעדים משותפים אחרים כגון LAG-3 ו-TGF- הופיעו בתדירות גבוהה יותר באותם ניסויים שהוצאו או הסתיימו, בהשוואה ליעדים משותפים כגון LAG-3 ו-TGF-, שהופיעו פחות. לעתים קרובות בניסויים מתמשכים או מתוכננים.
2. הפיתוח של אסטרטגיות טיפול משולבות מרובות הופך להיות חשוב יותר ויותר: על מנת לקבל הבנה מעמיקה יותר של המצב הנוכחי והמגמות העתידיות של PDx, החוקרים ניתחו את הטיפולים המשולבים הנפוצים בשימוש עם PDx. הניתוח הראה כי מספר אסטרטגיות הטיפול המשולבות המרובות הכוללות לפחות PDx אחד ולפחות שני טיפולים נוספים נמצא בעלייה מאז 2020, ומהווה 31% מהניסויים הקליניים שהחלו ב-2022.
בנוסף, האסטרטגיה של שילוב PDx עם טיפולים ממוקדים הייתה הסוג הנפוץ הבא, והיווה 23.8% מהניסויים החדשים שהחלו ב-2022, אך ירד בהשוואה ל-2021, ב-3.2%. שילובים עם חומרים אימונו-אונקולוגיים אחרים היוו 21.6% מהניסויים החדשים, שגם הוא היה מעט נמוך יותר בהשוואה לשנה הקודמת (ירידה של 1.4%). יש לציין כי השימוש ב-PDx בשילוב עם כימותרפיה/רדיותרפיה שניהם ירד משמעותית בשנת 2022, ב-19.2% ו-38.2%, בהתאמה, בעוד ש-PDx כמשטר מונותרפיה ירד ל-6.6% מהניסויים החדשים.
ניתוח נוסף של אינדיקציות שונות לסרטן העלה כי תדירות היישום של אסטרטגיות טיפול משולב הראתה הבדלים משמעותיים. לדוגמה, טיפולים משולבים מרובים היו בשימוש נרחב יותר במחקרים על סרטן מערכת העיכול, בעוד להיפך, בגידולים בדרכי הנשימה, השימוש בכימותרפיה משולבת כפולה נשאר ברמה גבוהה. בעוד ש-PDx בשילוב עם חומרים אימונו-אונקולוגיים נפוץ יותר בניסויים המכוונים לסוגי גידולים מוצקים מעורבים, השימוש באסטרטגיית טיפול משולב זו הוגבל יותר במחקרי מערכת העיכול וסרטן השד.
ניתוח מעודן של סוגי הטיפולים האימונו-אונקולוגיים וחומרים ממוקדים המשמשים בשילוב עם PDx הראה כי מעכבי מולקולות קטנות היו תת-הקבוצה השולטת במחלקת הטיפולים הממוקדים, ואחריהם נוגדנים חד שבטיים ותרופות מצמדות נוגדנים (ADCs). יש לציין, ADCs יותר מהכפילו את תדירות היישום שלהם בשנת 2022 בהשוואה לשנת 2021. בקטגוריה של אימונומודולטורים המכוונים לתאי T, נוגדנים חד שבטיים הם סוג התרופה השכיח ביותר לשילוב עם PDx, בעוד שבין המאפננים המכוונים לתאי חיסון אחרים, חלבוני היתוך חלבונים רקומביננטיים משמשים בצורה מאוזנת יחסית. חיסוני סרטן הופיעו כטיפול המשולב הרביעי בשכיחותו במחקרי PDx, כאשר חיסוני פפטידים הם תת-הקטגוריה הנפוצה ביותר של חיסוני הסרטן.
מגמות חדשות בניסויים קליניים של PD-1/PD-L1
על פי הסקירה האחרונה של CRI על מרחב הניסוי של PDx, מספר מגמות חדשות צצות בניסויי PDx. אחת מהמגמות הללו היא שיותר ניסויים מתחילים לרשום חולים עם היסטוריה של עמידות ל-PDx, שינוי בקריטריוני ההכללה שמשקף את ההתמקדות המוגברת בחולים עמידים ל-PDx. לאחר ניתוח, נמצא כי מספר הניסויים בהם נרשמים חולים עם ניסיון בטיפול ב-PDx נמצא במגמת עלייה מתמשכת מאז 2018, עם שיעור של 28.7% מניסויי PDx חדשים שהחלו ב-2022.
מצד שני, מספר הניסויים ב-PDx שמוציאים לחלוטין את כל החולים עם טיפול קודם גדל גם הוא, מ-6.4% ב-2021 ל-8.9% ב-2022, מה שמראה כי החוקרים נוטים להשתמש בטיפול ב-PDx כקו טיפול מוקדם יותר (למשל , קו ראשון, אדג'ובנטי וניאו-אדג'ובנטי) ולא כאופציה לאחר שטיפולים אחרים נכשלו. עם זאת, ראוי לציין שבין 14% ל-17% מהניסויים במערך הנתונים המנותח לא ציינו במפורש אם הם לא כללו או כללו חולים שקיבלו טיפול טרום-PDx. מבין אותם ניסויים עם קריטריוני הכללה מסומנים בבירור, רק מעטים הגדירו את סוג העמידות (ראשונית או נרכשת) לפי ההנחיות העדכניות ביותר של האגודה לאימונותרפיה בסרטן (SITC).
בתגובה לניתוחים נוספים שחשפו כי ניסויים קליניים שלב 1 וניסויים קליניים המכוונים לגידולים מוצקים מעורבים נוטים יותר לכלול חולים עמידים ל-PDx. השימוש בטיפולים משולבים בניסויים שכללו מטופלים עמידים ל-PDx לעומת ניסויים שלא כללו מטופלים אלו הראו הבדלים משמעותיים. לדוגמה, בעוד שלשני סוגי הניסויים היו שיעורים דומים של יישום של טיפולים משולבים מרובים וטיפולים משולבים עם טיפולים ממוקדים, השימוש ב-PDx בשילוב עם אימונותרפיה היה גבוה משמעותית בניסויים שכללו חולים עם טיפול קודם ב-PDx (39.4%) מאשר ב-PDx ניסויים שלא כללו חולים כאלה (16.7%). ניתוח נוסף של מגמה זו הראה עלייה בשימוש במאפננים של תאי חיסון אחרים ובטיפולים ויראליים ליזוזומליים במחקרים שכללו חולים עמידים ל-PDx. לעומת זאת, ניסויים בהם נעשה שימוש ב-PDx כמונותרפיה ובשילוב עם כימותרפיה ו/או הקרנות כללו שיעור נמוך בהרבה של חולים עמידים ל-PDx מאשר ניסויים שלא כללו חולים אלו.
תוצאות ניתוח היעד הראו שקולטן לגורם גדילה אנדותל כלי דם (VEGFR), CTLA-4 וקולטן טירוזין קינאז היו כולם מטרות נפוצות בניסויים שהוציאו/כללו חולים שקיבלו טיפול קודם ב-PDx. בינתיים, מטרות נגד חלבונים אימונומודולטורים, כגון IL-15, IL-2, 4-1BB ו-OX40, היו נפוצים יותר בניסויים שחקרו עמידות ל-PDx, והדגימו גיוון מוגבר בבחירת יעדים.
סיכום
לסיכום, ההתקדמות המהירה בתחום הטיפול ב-PDx והמגמות המתפתחות שלו משפיעות עמוקות על התכנון וההתנהלות של ניסויים קליניים. למרות התוצאות המדהימות שהושגו בטיפול ב-PDx בשנים האחרונות, בעיית העמידות לתרופות שנתקלה בטיפול נותרה אתגר שאי אפשר להתעלם ממנו. מסיבה זו, החוקרים פועלים לחקור אסטרטגיות טיפול משולב חדשות ולגלות סמנים ביולוגיים מרכזיים שמטרתם להתגבר על מחסומי עמידות, ובכך לשפר את תוצאות המטופל.
ככל שהמחקר נמשך, מסלול הניסויים הקליניים מראה שינוי ברור במגמות, כולל הכללה מוגברת של חולים עם היסטוריה של עמידות לטיפול ב-PDx ושימוש מוגבר בטיפולי PDx בשלבים המוקדמים של הטיפול. מגמות אלו משקפות תפיסת ליבה: לגישה אינטגרטיבית לטיפול יש פוטנציאל לשפר את הפרוגנוזה של המטופל לטווח ארוך ולשפר את איכות ההישרדות.
ממצאים אלה הם קריטיים לקידום הטיפול בסרטן, והם מדגישים את הדחיפות של המשך המחקר והחדשנות בתחום הטיפול ב-PDx. כדי להבין היטב את השינויים הללו ואת ההשלכות הרחבות יותר שלהם על חולים, אקדמאים ובעלי עניין בתעשייה, ניטור מתמשך של ניסויים קליניים חיוני. במקביל, נותני החסות של ניסויים קליניים צריכים לדווח בפומבי על קריטריוני כניסה לניסוי באופן שקוף. רק כך נוכל להבטיח שלחולי סרטן תהיה גישה לטיפולים המתקדמים והמתאימים ביותר ולהמשיך להתקדם לעבר המטרה הסופית של ריפוי המחלה ההרסנית הזו.