מחלות לב וכלי דם (CVD) הן גורם המוות המוביל מספר 1 בעולם, ובמקביל, CVD פוגעת בכ-330 מיליון אנשים עם המחלה בסין. גורמי הסיכון ל-CVD כוללים דיסליפידמיה, עישון והשמנת יתר. רמות גבוהות של כולסטרול LDL הוא גורם סיכון חשוב הניתן לשינוי למחלות לב. Inclisiran הוא טיפול ראשון מסוגו ב-sma small interfering RNA (siRNA) המפחית כולסטרול ליפופרוטאין בצפיפות נמוכה (LDL-C) בחולים עם היפרכולסטרול משפחתי הטרוזיגוטי ומחלות לב וכלי דם טרשתיות (ASCVD). בחולים עם ASCVD, רירית העורק היא הדפנות הפנימיות של העורקים בחולי ASCVD מפתחים פלאקים המורכבים מ-LDL-C, מה שעלול להגביר את הסיכון לשבץ ולהתקף לב.
Inclisiran גם מפחית את הרמות של ליפופרוטאינים אחרים התורמים לטרשת עורקים, כגון אפוליפופרוטאין (a), אכרומוגלובין B (apo B) וכולסטרול שאינו HDL (ללא HDL-C). לתרופה זמן מחצית חיים של 5 עד 10 שעות, כאשר שיא רמות הפלזמה של התרופה בסרום מתרחשות 4 שעות לאחר מתן. התרופה נספגת במהירות על ידי הפטוציטים ואינה ניתנת לזיהוי בפלזמה 1 או יומיים לאחר מתן.
Inclisiran חוסם את הסינתזה של החלבון הקדם-חלבון convertase Bacillus subtilis protease-kexin type 9 (PCSK9), המיוצר ברטיקולום האנדופלזמי של הפטוציטים, ואשר ממלא תפקיד חשוב בוויסות רמות הכולסטרול בפלזמה. ניתן להשתמש ב- Inclisiran בחולים אצל מי טיפולי קו ראשון (כגון אזטימיב וסטטינים) לא הצליחו להוריד את הכולסטרול. כאשר הכבד מייצר יותר PCSK9, הסטטינים והאזטימיב אינם מצליחים להוריד את הכולסטרול.
PART.01 מנגנונים של פעולת הורדת שומנים בדם
קולטני ליפופרוטאין בצפיפות נמוכה (קולטני LDL) על פני תאי הכבד נקשרים לכולסטרול LDL, ומאפשרים הפנמת כולסטרול LDL לתוך התאים. כולסטרול LDL מתפרק בתוך הפטוציט, והקולטן ל-LDL נקשר גם ל-PCSK9, מופנם לתוך התא, ובסופו של דבר נהרס. כתוצאה מכך, לא יהיו הרבה קולטני LDL על פני התא שייקשרו לכולסטרול LDL.
סטטינים מפחיתים את ייצור הכולסטרול על ידי עיכוב HMG-CoA reductase.
מעכבי PCSK9 (למשל, Alirocumab ו-Evolocumab) הם נוגדנים חד שבטיים המורידים את הכולסטרול על ידי קישור ל-PCSK9. Alirocumab פותח על ידי Sanofi ו-Regenerative MetaPharmaceuticals; Evolocumab פותח על ידי Amgen; ו-tollecimab הוא נוגדן חד שבטי נוסף שפותח על ידי Xindan Biologics. הקישור של מעכבי PCSK9 לקישור של PCSK9 מונע מהחלבון להיקשר לקולטן LDL. כתוצאה מכך, יש מספיק קולטני LDL על פני התא כדי להסיר כולסטרול LDL.
Inclisiran, לעומת זאת, משתמש בגישה אחרת כדי למנוע מ-PCSK9 להיקשר לקולטן LDL. תרופה זו משתיקה את ה-mRNA המקודד לחלבון ספציפי. כתוצאה מכך, PCSK9 יורד עם הזמן ומגביר את הוויסות של קולטני LDL על פני הפטוציטים.
siRNA יכול לכוון ולעכב את הביטוי של גנים מסוימים. בתרופה זו, ה-siRNA הדו-גדילי מתחבר לפחמימת N-acetylgalactosamine בעלת משולש זרועות (GalNAc), המאפשרת לתרופה להיקלט על ידי הפטוציטים. GalNAc נקשר לקולטן ה-Desialylate glycoprotein (AGPRS) על הפטוציטים, אשר מספק באופן ספציפי ה-siRNA לתאים אלה. עם קליטה על ידי hepatocytes, siRNA נפרק ומופרד לגדילי מדריך ונוסע. גדיל הנוסע מתכלה והגדיל המנחה נקשר ל-RNA-induced silencing complex (RISC). לאחר מכן, גדיל המדריך מזדווג עם ה-mRNA של PCSK9 ונקשר אליו, וחלבוני ה- RISC ארגונאוט מפרקים את ה-mRNA. בדרך זו, inclisiran משתיק ביעילות את ה-mRNA של PCSK9. גם לאחר חיתוך ה-mRNA של PCSK9, קומפלקס siRNA inclisiran נשאר פעיל ומראה יעילות לטווח ארוך. פעיל גם לאחר ביקוע של ה-mRNA PCSK9 ומראה יעילות לטווח ארוך.
PART.02 סקירה כללית של אישורים ושימושים
משטר המינון של התרופה הוא מנה ראשונית, ולאחריה זריקה נוספת לאחר שלושה חודשים, ולאחר מכן כל שישה חודשים לאחר מכן (0, 3 חודשים וכל שישה חודשים לאחר מכן). ה-FDA אישר את השימוש ב-inconisiran בשנת 2021. זה גם הרחיב את ההתוויה של התרופה כדי לאפשר לחולים עם LDL גבוה שאין להם היסטוריה של CVD לטפל בתרופה. התרופה אושרה באיחוד האירופי בשנת 2020 לטיפול בחולים עם דיסליפידמיה מעורבת והיפרכולסטרולמיה ראשונית.
ה-NMPA אישרה את Inclisiran גם באוגוסט השנה. Inclisiran התגלתה על ידי Alnylam Pharmaceuticals ופותחה על ידי Novartis בעקבות רכישתה של The Medicines Company (אשר רכשה את הרישיון מאלנילם פרמצבטיקה). development.Inclisiran נמכר במזרקים מלאים מראש של 1.5 מ"ל המכילים 284 מ"ג תרופה לזריקה ומחירו בסין הוא 9,988 יואן לזריקה.
מעכבי PCSK9 אושרו גם לשימוש בסין. ה-NMPA אישרה את מעכב PCSK9 הראשון, evolocumab, לשימוש בחולים עם ASCVD בשנת 2018. חולים עם ASCVD יכולים לשלב את התרופה עם סטטינים ותרופות אחרות להורדת שומנים בדם כדי להפחית את הסיכון לשבץ מוחי, אוטם שריר הלב ו-revascularization של העורקים הכליליים. ה-NMPA אושר בשנת 2020 את אלירוקומאב, ואישר את ה-toleucizumab באוגוסט השנה עבור חולים עם היפרליפידמיה ראשונית ודיסליפידמיה מעורבת.
PART.03 ניתוח תקפות ובטיחות
התרופה הייתה יעילה בהפחתת רמות כולסטרול LDL בחולים במספר ניסויים קליניים. בניסוי הקליני שלב III ORION-9, 482 חולים עם היפרכולסטרול משפחתי הטרוזיגוטי קיבלו 300 מ"ג אינקליסירן או פלצבו. לחולים ניתנו זריקות תת עוריות של אינקליסירן או פלצבו בימים 1, 90, 270 ו-450. ביום 510, רמות הכולסטרול LDL הופחתו ב-39.7% בחולים שקיבלו אינקליסירן. רמות הכולסטרול LDL עלו ב-8.2% בחולים שקיבלו פלצבו.
בניסוי קליני שלב III אחר, ORION{{0}}, 1,561 חולים עם ASCVD חולקו באופן אקראי לקבלת 284 מ"ג של אינקליסירן או פלצבו. לחולים אלו היו רמות כולסטרול LDL שוות או גבוהות מ-70 מ"ג/ד"ל. מנה התחלתית של inclisiran או פלצבו הוזרק תת עורית, ואחריה זריקה נוספת לאחר שלושה חודשים, ופעמיים בשנה לאחר מכן. ביום 510, רמות הכולסטרול LDL ירדו ב-51.3% בחולים שטופלו ב-inclisiran ועלו ב-1.0% בחולים שקיבלו פלצבו.
בניסוי הקליני שלב III ORION{{0}}, 1,617 חולים עם ASCVD, היפרכולסטרולמיה משפחתית וסוכרת מסוג 2, כמו גם אלו הסובלים מסיכון גבוה לאירועים קרדיו-וסקולריים, חולקו באקראי לקבל 284 מ"ג של inclisiran או פלצבו. לחולים אלו היו רמות כולסטרול LDL שוות או גבוהות מ-100 מ"ג/ד"ל. התרופה או הפלצבו ניתנו כמנה ראשונית, כאשר מנה נוספת ניתנה כעבור שלושה חודשים ופעמיים בשנה לאחר מכן. בניסוי ORION-11, ביום 510, רמות הכולסטרול LDL ירדו ב-45.8% בחולים שטופלו ב-inclisiran ועלו ב-4.0% בחולים שקיבלו פלצבו.
ORION-8 הייתה הרחבה פתוחה של שלושה ניסויים שלב III (ORION-11, ORION-10 ו-ORION-9) וניסוי שלב II אחד (ORION{{5} }), שתוצאותיו הוצגו במפגש השנתי של האגודה האירופית לקרדיולוגיה 2023 (ESC 2023). בניסויים קליניים אלו, חולים עם ASCVD או בסיכון למחלות לב וכלי דם קיבלו אינקוניסירן פעמיים בשנה במשך שלוש שנים. כאשר חולים היו במעקב במשך עד שלוש שנים, 78.4% מהחולים עמדו ביעד ה-LDL-C שלהם [7]. inclisiran גם הפחית את רמות ה-LDL-C ב-49.4%.
Inclisiran גרם רק לתגובות שליליות קלות באתר ההזרקה כגון כאב, פריחה ואדמת דם. בניתוח בטיחות של הניסוי הקליני שלב II ORION-1, התרופה לא שינתה את רמות הסמנים הדלקתיים כגון ספירת טסיות דם, אינטרלוקין 6 (IL-6) ו-Tumor necrosis factor alpha (TNF) - ) [8]. התרופה גם אינה מעוררת נוגדנים אנטי-תרופות (ADA). Inclisiran שימש בבטחה בחולים עם אי ספיקת כליות [9]. במחקר ORION-7 שלב I, Inclisiran הפחית את רמות הכולסטרול LDL בחולים עם תפקוד כליות תקין ובחולים עם אי ספיקת כליות. זה לא זוהה בפלזמה 48 שעות לאחר מתן לא בחולים עם תפקוד כליות תקין או בחולים עם אי ספיקת כליות.
PART.04 חרב לשוק להורדת שומנים בדם
המכירות עלולות לעקוף את מעכבי PCSK9?
נוברטיס רכשה את חברת התרופות ב-2019 תמורת 9.7 מיליארד דולר. החברה מאמינה שהתרופה יכולה לשנות את הטיפול בהיפרכולסטרולמיה משפחתית ובמחלות לב טרשת עורקים. ההערכה היא שנוברטיס תצטרך להגיע לשיא מכירות של 2.2 מיליארד דולר כדי לשבור את השוויון[10]. GlobalData מעריך ש-inclisiran תייצר יותר מ-2.9 מיליארד דולר במכירות עד 2029. ]. התרופה מוזרקת פעמיים בשנה על ידי אנשי מקצוע בתחום הבריאות; מעכבי PCSK9 מוזרקים כל שבועיים עד ארבעה שבועות על ידי המטופלים עצמם.
לנוברטיס ניסיון רב בתחום הקרדיווסקולרי, לאחר שפיתחה את התרופה היעילה לאי ספיקת לב Entresto. מומחי לב וכלי דם בארצות הברית אשר השתמשו בתרופות לב נוברטיס יהיו נוטים יותר להשתמש בתרופה זו. העלות השנתית של התרופה היא 6,500 דולר, שהוא גבוה יותר ממעכבי PCSK9. כאשר Alirocumab ו-Evolocumab שווקו לראשונה בארה"ב, העלויות השנתיות שלהם היו $14,600 ו-$14,100, בהתאמה.[12] בשנת 2018, העלות השנתית של שתי התרופות ירדה לפחות מ-$6,000.
ל- Inclisiran גם אין רקורד בטיחות ארוך טווח. לא הוכח שיש לו תוצאות קרדיווסקולריות טובות משמעותית ממעכבי PCSK9. מחקר ORION-4 נמצא כעת בעיצומו כדי להעריך את השפעת התרופה על תוצאות קרדיווסקולריות. תוצאות המחקר הזה יתפרסמו ככל הנראה ב-2024.
PART.05 סיכום
לסיכום, מחלות לב וכלי דם הן איום בריאותי גדול המשפיע על מספר רב של מבוגרים סינים. אנשים עם רמות LDL-C גבוהות נמצאים בסיכון גבוה לשבץ ולמחלות לב. Inclisiran, תרופה חדשה וארוכת טווח, מפחיתה את רמות ה-LDL-C בחולים עם היפרכולסטרולמיה משפחתית ודיסליפידמיה מעורבת, והפורמולה ארוכת הטווח יכולה לשפר ביעילות נגישות המטופלים והבאת אפשרויות טיפול נוחות יותר למטופלים.