Benzyl ו-Cbz הם קבוצות הגנה על אמינים נפוצות (סיכום הגנה על אמינו), אמוניום פורמט, Pd/C, MeOH ותנאי ריפלוקס הם שיטה נפוצה מאוד להסרת ההגנה. שיטה זו קלה לתפעול, בטוחה (ללא שימוש במימן), מערכת תגובה נקייה וקל לאחר טיפול. לאחר ביטול ההגנה על התגובה ולאחריה תגובת האצילציה, בין אם האצילציה מתבצעת ישירות עם אציל כלוריד או עם חומר עיבוי וחומצה, שיא של המשקל המולקולרי של האמין הגולמי (M) בתוספת 28 נמצא מדי פעם ב-LCMS. תוצר לוואי זה של M plus 28 דומה בדרך כלל בקוטביות למוצר ומציב בעיות רבות לטיהור לאחר עיבוד.
הניתוח גילה שתוצר הלוואי הזה נגרם כנראה על ידי שארית האמוניום פורמט או חומצה פורמית בשלב הקודם. לאחר הסרת ההגנה, אם לאחר הטיפול אינו זהיר ומספר השטיפות קטן מדי, תישאר כמות קטנה של אמוניום פורמט, מה שיגרום לתגובת הלוואי המוצגת להלן. אבל לפעמים לאחר טיהור הכרומטוגרפיה בעמודה הפוכה או שנוצר תוצר לוואי זה, אני חושב שזה עשוי לנבוע מפירוק של אמוניה כאשר האמוניום פורמט מחומם כדי להבריח חלק מהאמוניה, נוצר עודף חומצה פורמית ואמין מוצר מלח אמוניום פורמט, מלח אמוניום פורמט זה אם לא אלקלי חופשי, יוביל בהכרח לתגובת הלוואי המוצגת להלן.
פִּתָרוֹן:
לאחר הסרת ההגנה, סנן, רכז, הוסף סודיום ביקרבונט מימי מוגן וממס אורגני ונער, מחלק ושטוף את השלב האורגני במים מספר פעמים לפני טיהור נוסף, או השתמש בו ישירות בשלב התגובה הבא. ניתן למנוע תגובת לוואי זו ביעילות כדי להמשיך.
תגובות לוואי אחרות:
כמו כן אמינים מוגני בנזיל או Cbz תחת דה-בנזילציה מזורזת של Pd/C או דה-קרבוקסילציה של Cbz יציגו תגובות לוואי של אמינציה רדוקטיבית אם משתמשים באלכוהול כממיסים. ייתכן שהדבר נובע מיכולת העברת המימן של זרזים כגון Pd או Raney Ni, שיכולים להעביר מימן ומימן מהאלכוהול כדי לחמצן אותו לאלדהידים וקטונים. הכמות הקטנה של אלדהידים וקטונים שנוצרו והאמין שנוצר יכולים לעבור בקלות תגובות אמינציה רדוקטיביות בתנאים אלה. עם זאת, תהליך זה הוא בדרך כלל איטי יחסית, כך שזמן התגובה של הסרת ההגנה הוא קצר ככל האפשר, מה שיכול למנוע ביעילות את תגובות צד האמינציה הרדוקטיביות.
בנוסף האמין המתקבל על ידי ביטול ההגנה של חומצה טריפלואוראצטית מ-Boc יכול גם להוביל להיווצרות של טריפלואורואצטמיד במהלך האמינציה אם תגובת העיבוי מתבצעת ישירות בשלב הבא בגלל שארית החומצה הטריפלואורית. אם תגובת האמידציה מתבצעת עם תנאי כלוריד, בדומה למנגנון שלעיל, חומצה טריפלואוראצטית וכלוריד עלולים ליצור אנהידריד מעורב, ולכן עלולים להיווצר תוצרי לוואי של טריפלואורואצטמיד. פתרונות: 1. השתמש בחומצה הידרוכלורית לגז deBoc והימנע משימוש בחומצה טריפלואורית; 2. השתמשו בתנאי התגובה של Schotten-Baumann והגיבו ישירות עם תמיסה מימית של אלקלי ודיכלורומתאן כממס, שבעצם יכול למנוע יצירת תוצרי לוואי של טריפלואורואצטמיד.
לחברה יש כיום מגוון רחב של מוצרים נגד גידולים ומציעה שירותי CDMO. לצורכי שיתוף פעולה, אנא צור קשר עם sales2@guodingpharma.com.